遗传性非息肉病性结直肠癌

遗传性非息肉病性结直肠癌 (国家石油公司）， 也被称为 林奇综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，与结肠癌以及其他癌症（包括子宫内膜癌（第二常见）、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肝胆道癌、上尿路癌、脑癌和皮肤癌）的高风险相关。 这些癌症的风险增加是由于遗传突变损害了 DNA 错配修复。 这是一种癌症综合征。

林奇综合征的症状

患癌症的风险

林奇综合征相关癌症的终生风险和平均诊断年龄

除了上表中发现的癌症类型外，据了解，林奇综合征还会增加患小肠癌、胰腺癌、输尿管/肾盂癌、胆道癌、脑癌和皮脂腺肿瘤的风险。 前列腺癌和乳腺癌的风险增加也与林奇综合征有关，尽管这种关系尚不完全清楚。

三分之二的结肠癌发生在近端结肠，常见的体征和症状包括便血、腹泻或便秘以及意外的体重减轻。 符合阿姆斯特丹标准的家庭成员诊断出结直肠癌的平均年龄为 44 岁。 诊断子宫内膜癌的平均年龄约为 46 岁。 在同时患有结肠癌和子宫内膜癌的 HNPCC 女性中，大约一半首先出现子宫内膜癌，这使得子宫内膜癌成为 Lynch 综合征中最常见的前哨癌。 子宫内膜癌最常见的症状是异常阴道出血。 在 HNPCC 中，胃癌的平均诊断年龄为 56 岁，其中肠型腺癌是最常见的病理报告。 HNPCC 相关卵巢癌的平均诊断年龄为 42.5 岁； 大约 30% 在 40 岁之前被诊断出来。

已发现癌症发病率的显着差异取决于所涉及的突变。 在 75 岁之前，结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、上消化道（胃、十二指肠、胆管或胰腺）、泌尿道癌、前列腺癌和脑肿瘤的风险如下：对于 MLH1 突变，风险分别为 46%、43%、10%、21%、8%、17% 和 1%； 对于 MSH2 突变，风险分别为 57%、17%、10%、25%、32% 和 5%； 对于 MSH6 突变，风险分别为 15%、46%、13%、7%、11%、18% 和 1%。

遗传学

HNPCC 以常染色体显性遗传方式遗传。 HNPCC 的标志是有缺陷的 DNA 错配修复，这会导致单核苷酸变化率升高和微卫星不稳定性，也称为 MSI-H（H 为“高”）。 MSI 在病理学实验室的癌症标本中是可识别的。 大多数情况会导致核碱基胞嘧啶和腺嘌呤的二核苷酸重复长度发生变化（序列：CACACACACA…）。

参与 HNPCC 的 4 个主要基因通常编码形成二聚体以发挥作用的蛋白质：

1. MLH1 蛋白与 PMS2 蛋白二聚化形成 MutLα，它协调与错配修复相关的其他蛋白的结合，如 DNA 解旋酶、单链 DNA 结合蛋白 (RPA) 和 DNA 聚合酶。
2. MSH2 蛋白与 MSH6 蛋白二聚化，后者通过滑动钳模型识别错配，这是一种用于扫描错误的蛋白质。

蛋白质二聚体的任一基因受损都会损害蛋白质功能。 这4个基因参与纠错（错配修复），因此基因功能障碍会导致无法修复DNA复制错误并导致HNPCC。 已知 HNPCC 与参与 DNA 错配修复途径的基因中的其他突变有关：

大多数患有 HNPCC 的人从父母那里继承了这种情况。 然而，由于不完全外显率、癌症诊断年龄不同、癌症风险降低或过早死亡，并非所有具有 HNPCC 基因突变的人的父母都患有癌症。 有些人在没有遗传基因的情况下，在新一代中从头开发 HNPCC。 这些人通常仅在患上早期结肠癌后才被发现。 患有 HNPCC 的父母有 50% 的机会将基因突变传给每个孩子。 同样重要的是要注意，仅一个 MMR 基因中的有害突变不足以导致癌症，而是需要在其他肿瘤抑制基因中发生进一步的突变。

林奇综合征的诊断

林奇综合征的诊断适用于通过基因检测鉴定的 MMR 基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）或 EPCAM 基因之一中存在种系 DNA 突变的人。 可以通过阿姆斯特丹临床标准和贝塞斯达指南等临床标准或通过免疫组织化学 (IHC) 或微卫星不稳定性 (MSI) 测试进行的肿瘤分析来确定生殖系基因检测的候选者。 在美国，专业协会建议对每个结肠癌进行 MSI 或 IHC 检测，以筛查 Lynch 综合征，但由于成本和资源限制，并不总是这样做。 基因检测是市售的，包括血液检测。

免疫组织化学

免疫组织化学 (IHC) 是一种可用于检测与 Lynch 综合征相关的肿瘤中异常错配修复 (MMR) 蛋白表达的方法。 虽然它不能诊断林奇综合征，但它可以在识别应该进行生殖系检测的人方面发挥作用。 IHC 测试的两种实施方法包括基于年龄的测试和针对所有人的通用测试。 目前，关于应该使用哪种筛查方法没有广泛的共识。 部分由于成本效益分析，建议对 IHC 进行基于年龄的检测，而对所有结直肠癌患者进行普遍检测可确保不会错过 Lynch 综合征患者。 为了解决成本问题，研究人员正试图直接根据肿瘤在显微镜下的样子来预测 MSI 或 IHC，而无需进行任何分子测试。

微卫星不稳定性

DNA 错配修复系统中的突变可能导致难以在 DNA 中传输包含两个或三个核苷酸重复模式的区域（微卫星），也称为微卫星不稳定性 (MSI)。 MSI 通过从肿瘤组织样本和正常组织样本中提取 DNA，然后对微卫星区域进行 PCR 分析来识别。 MSI 分析可用于识别可能患有林奇综合征的人并指导他们进行进一步检测。

分类

组织病理学标准可以识别三大类 MSI-H（微卫星不稳定性 – MSI）癌症：

• 右侧低分化癌
• 右侧粘液癌
• 任何位置的腺癌显示任何可测量水平的上皮内淋巴细胞 (TIL)

组织病理学标准不够灵敏，无法从组织学中检测 MSI，但研究人员正在尝试使用人工智能从组织学中预测 MSI。

此外，HNPCC可分为Lynch综合征I（家族性结肠癌）和Lynch综合征II（HNPCC与胃肠道或生殖系统的其他癌症相关）。

预防

筛选测试

建议对符合阿姆斯特丹标准的家庭进行遗传咨询和基因检测，最好在结肠癌发作之前进行。

结肠癌

建议将结肠镜检查作为监测 Lynch 综合征或 LS 相关基因个体的预防性方法。 具体来说，建议 MLH1 和 MSH2 突变携带者在 20-25 岁开始进行结肠镜检查，MSH6 和 PMS2 突变携带者在 35 岁开始进行结肠镜检查。 对于 Lynch 综合征患者，应每隔 1-2 年进行一次结肠镜监测。

子宫内膜/卵巢癌

建议每年进行一次带或不带子宫内膜活检的经阴道超声检查以进行卵巢癌和子宫内膜癌筛查。 对于患有 Lynch 综合征的女性，每年一次的 CA-125 血液检测可用于筛查卵巢癌，但关于该检测在降低死亡率方面的功效的数据有限。

其他癌症

林奇综合征患者可以与他们的医生讨论早期发现其他癌症或减少患上其他癌症的机会的策略，但它们的有效性尚不清楚。 这些选项包括：

• 每 3-5 年进行一次上内窥镜检查以检测胃癌和小肠癌，最早从 30 岁开始（最好在研究环境中）
• 每年进行尿液分析以检测膀胱癌，最早从 30 岁开始（最好在研究环境中）
• 每年进行一次身体和神经系统检查，以检测中枢神经系统（大脑或脊髓）中的癌症，最早从 25 岁开始

阿姆斯特丹标准

以下是确定分子遗传学检测高风险候选人的阿姆斯特丹标准：

阿姆斯特丹 I 标准（必须满足所有要点）：

• 三个或三个以上确诊为结直肠癌的家庭成员，其中一个是另外两个的一级（父母、子女、兄弟姐妹）亲属
• 连续两代受影响
• 一种或多种在 50 岁以下被诊断出的结肠癌
• 已排除家族性腺瘤性息肉病 (FAP)

阿姆斯特丹 II 标准于 1999 年制定，通过纳入子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌和肾盂癌，提高了 Lynch 综合征的诊断敏感性。

阿姆斯特丹标准 II（必须满足所有要点）：

• 三个或三个以上患有 HNPCC 相关癌症的家庭成员，其中一个是另外两个的一级亲属
• 连续两代受影响
• 50 岁以下诊断出的一种或多种 HNPCC 相关癌症
• 已排除家族性腺瘤性息肉病 (FAP)

手术

预防性子宫切除术和输卵管卵巢切除术（切除子宫、输卵管和卵巢以防止癌症发展）可以在卵巢癌或子宫内膜癌发展之前进行。

林奇综合征的治疗

手术仍然是 HNPCC 的一线治疗方法。 患有结直肠癌的 Lynch 综合征患者可以接受部分结肠切除术或全结肠切除术和回直肠吻合术。 由于部分结肠切除术后结直肠癌的风险增加以及两次手术后的生活质量相似，全结肠切除术可能是 HNPCC 的首选治疗方法，尤其是在年轻患者中。

关于以 5-氟尿嘧啶为基础的辅助治疗对 HNPCC 相关结直肠肿瘤的益处，尤其是 I 期和 II 期的结直肠肿瘤，一直存在争议。

• 抗 PD-1 抗体治疗可能是有效的。

检查点阻断与抗 PD-1 疗法现在是晚期微卫星不稳定性高结直肠癌的首选一线疗法。