概括
- 研究人员通过直接编辑导致这种疾病的有缺陷的血红蛋白基因来治疗小鼠的镰状细胞病。
- 这一发现可能会导致一种一次性治疗镰状细胞病的方法，其副作用比其他正在开发的治疗方法要少。
镰状细胞病 (SCD) 是一种由人的 HBB 基因的两个拷贝中的突变引起的遗传疾病。 该基因编码血红蛋白的一种成分，血红蛋白是红细胞中的携氧蛋白。 这种突变导致血红蛋白分子粘在一起，形成镰刀状的红细胞。 这个过程会导致血细胞破裂、贫血、反复疼痛、免疫缺陷、器官损伤和过早死亡。 骨髓移植可以治愈 SCD，但很难找到合适的供体。 移植过程也存在危险副作用的风险。
目前正在开发几种治疗镰状细胞病的新方法。 这些方法涉及对患者自身骨髓细胞进行基因编辑，以产生功能正常的血红蛋白。 这些治疗方法避免了与骨髓移植相关的风险。 但这些方法也有其自身的风险，因为它们涉及引入新的 DNA 和切割现有的 DNA 链。
由 Broad 研究所的 David Liu 博士和美国圣裘德儿童医院的 Mitchell Weiss 博士和 Jonathan Yen 博士领导的一组研究人员开发了一种方法，可以避免其他基因编辑方法的一些风险。 这种方法使用一种称为碱基编辑的分子技术，该技术可以在不切割任何 DNA 的情况下改变基因组的单个字母。
在镰状细胞病中，一个 T 取代了 HBB 基因关键位置的一个 A。 虽然碱基编辑无法逆转这种变化，但它可以将 T 转换为 C。 这种作用会产生一种天然存在的、非致病性的血红蛋白变体，称为 Hb-Makassar。 研究人员设计了一种称为腺嘌呤碱基编辑器的分子工具，它可以识别基因的突变部分并将 T 转换为 C。
研究人员对来自人类 SCD 患者的造血干细胞使用了腺嘌呤碱基编辑器。 高达 80% 的细胞将镰状细胞血红蛋白基因转化为望加锡变体。 为了进行测试，该团队将编辑后的人体细胞移植到 SCD 小鼠模型中。 在移植后 16 周，68% 的供体来源的干细胞的 HBB 基因被编辑为 Hb-Makassar。 源自这些干细胞的红细胞显着减少了镰状细胞。
由于人类红细胞不能在小鼠体内存活足够长的时间以进行广泛的测试，该团队接下来从小鼠 SCD 模型中提取干细胞，对其进行编辑，然后将编辑后的细胞移植到另一组小鼠中。 16 周后，Makassar 变体占受体小鼠血红蛋白的近 80%。 接受未经编辑的细胞的对照小鼠具有特征性的 SCD 症状：贫血、血细胞计数异常、镰状红细胞和脾脏肿大。 给予编辑过的干细胞的小鼠症状大大改善。
研究人员从接受了编辑过的干细胞的老鼠身上取出骨髓，并将其移植到一组新的老鼠身上。 新的接受者有健康的血细胞计数，证实了基因编辑的持久性。 研究人员进一步确定，编辑至少 20% 的 SCD 基因拷贝足以维持健康的血液测量。 他们没有从基因编辑过程中检测到小鼠的任何副作用。
“这种方法为镰状细胞病的一次性治疗或什至一次性治疗提供了希望，”刘说。
该团队现在正在努力进一步发展这一概念，最终目标是接触患者。
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